​首款KRAS抑制剂临床数据遭FDA质疑，试验中统计学陷阱难避免？

来源：药渡

撰文：哥哈骎     编辑：安非他命

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   Amgen非小细胞肺癌

药物Lumakras

Amgen的上市药物sotorasib（Lumakras）是一种口服靶向疗法药物，治疗患有KRAS基因G12C突变的非小细胞肺癌患者。KRAS G12C突变来自于癌症相关的基因突变，在非小细胞肺癌患者中非常常见。这种突变使KRAS蛋白质的结构发生了变化，导致癌细胞的异常增长和分裂。Sotorasib通过抑制这种突变的KRAS蛋白质活性，减缓或停止癌细胞的生长。Lumakras是FDA批准的第一个针对曾经被认为“无法成药”的突变的疗法。

图1. sotorasib知识图谱，来源：药渡数据

2021年5月28日，sotorasib获得FDA加速批准，用于治疗患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，这些患者之前接受过至少一种全身治疗。在sotorasib加速批准之前，首选标准护理方案为单药多西紫杉醇（docetaxel）。

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Lumakras上市后

研究遭到FDA质疑

作为验证sotorasib临床获益的上市后研究（PMR）的一部分，Amgen进行了开放标签临床试验CodeBreaK 200。试验将患者以1:1的比例随机分配接受单药口服 sotorasib或单药静脉注射多西紫杉醇，主要终点是无进展生存期（PFS）。

10月5日，FDA肿瘤药物咨询委员会讨论把Lumakras的加速批准转变为全面批准的可能性。但在正式讨论之前，FDA发布了一份文件，表达了他们对CodeBreaK 200临床试验中的统计学“系统性偏差”（systematic bias）问题的关注。

具体来说，Amgen在临床试验中产生的统计学系统性偏差的错误，主要来自于他们的试验设计和数据分析之间的矛盾。

根据FDA的文件，CodeBreaK 200试验中，sotorasib组的无进展生存期PFS的中位数为5.6个月，而对照组多西紫杉醇的PFS中位数为4.5个月。从数据上来看，这两个组PFS中位数以及95% Cl对应的范围所给出的p-value为0.002，因此Amgen得出了主要终点已实现的结论。

FDA注意到，使用sotorasib的受试者的PFS中位数，相较于对照组高出了将近5个星期，然而这项试验的患者测试间隔，在试验的前49周为每6周测试一次，接下来每9周测试一次。对比测试间隔和PFS增益，FDA得出了试验结果分析存在系统性偏差的结论。

PFS事件（即第一次发现肿瘤生长）可以发生在两次测量之间的任何一个时间点，因此PFS的结果认定会存在高估的情况（例如第一个PFS事件发生在第六周的第一天，但只会在第12周的测量中被发现，因此PFS被认定为12周，但实际应该是6周零1天）。

尽管存在这样的偏差，但这种测量和分析方法仍然是可以接受的，因为测量中的这种预期误差应该与随机组之间相似。但具体到CodeBreaK 200试验，情况就并非这么简单了。因为两组PFS的中位数差异仅为5周，而测量间隔却达到了6周，所以测量上造成的误差相对于PFS增益来说过大，因此FDA得出了不能完全确认PFS增益来自于药物本身的结论，因为无法排除两组之间的差异不是由于测量误差所造成的。

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试验设计与数据分析

对临床结论的重要性

针对Amgen数据分析和结论中存在的统计学漏洞，FDA对CodeBreaK 200的PFS数据使用了区间截尾（interval censoring）的方法重新进行了评估。Interval censoring是主要分析（primary analysis）的一种替代方式。它假设对于在评估间隔结束时评估为进展性疾病的任何患者，他们的PFS事件可能发生在分析间隔期间的任何时间。对于已经发生PFS事件的个体，事件所发生的时间被认为是区间的左端点。也就是说，在6周一次的检测中，如果第6周零一天的PFS事件被检测到（只能在第12周被检测到），那么这个PFS在interval censoring中将被视为6周，而不是primary censoring中的第12周。

FDA通过interval censoring方法得到的sotorasib组的中位PFS为4.2个月，而多西紫杉醇组为4.3个月。同Amgen得出的结论相反。这更加剧了FDA对于sotorasib对PFS增益结论有效性的怀疑。鉴于试验设计和分析问题，FDA担心CodeBreaK 200可能不算是一项充分且得到良好控制的试验，因此可能无法提供实质性证据来支持sotorasib有效性的主张。

Amgen在CodeBreaK 200中犯下的统计学错误，实际上可以类比于DoE（Design of Experiments）实施之前，没有提前搞清楚信噪比（signal-to-noise）就盲目开始实验的问题。

在DoE中，提前了解信噪比的意义在于帮助研究人员更好地规划和执行实验，确保实验结果的可信度和可重复性。高信噪比通常表示噪声与信号相比相对较小，噪声对结论造成的影响也较小。了解这一点，可以提高实验结果的可靠性和稳定性。如果信噪比低，那么实验结果可能受到随机误差的干扰，结果可能不稳定、难以复制。了解信噪比还有助于确定需要多大的样本，以及是否需要进行多次实验重复，以获得具有统计显著性的结果。

在Amgen的试验中，由于测量方法（过长的取样间隔）本身固有的偏差，可能会对结论的可靠性和有效性带来挑战。如果能够提前预测到这个问题，或许Amgen应该将每六个星期测量一次的间隔，缩短到每两个星期一次，而不是仅仅依靠p-value来得出结论。毕竟提高测量频率所带来的成本增加，要远远小于被FDA质疑临床试验结论所造成的可能后果。

参考资料：

FDA Brief Document. Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting. NDA 214665 s005. Sotorisab.

专栏作者

哥哈骎

南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；

拥有Lean Six Sigma黑带认证；

著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！穿越血脑屏障的多肽药物，让尺寸不再是障碍！
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